作者：J. William Langston 美國加利福尼亞洲桑尼維爾帕金森病研究所奠基者、CEO和首席科學(xué)家

帕金森病是什么？

回答這個(gè)問題不像簡單給出一個(gè)定義那么簡單。

200年前，英國的外科醫(yī)生詹姆士.帕金森第一個(gè)給出了定義，“震顫性麻痹”。一個(gè)半世紀(jì)之后，神經(jīng)病學(xué)家重新定義它為“運(yùn)動(dòng)障礙”，它有三個(gè)典型的癥狀：僵直、運(yùn)動(dòng)徐緩、震顫，這三種癥狀幾乎從發(fā)現(xiàn)帕金森病開始就一直伴隨著患者。

19世紀(jì)60年代，發(fā)現(xiàn)帕金森病是由于大腦中產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞數(shù)量減少引起的，這些細(xì)胞存在于一個(gè)名為“黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)”中，并且通過對多巴胺前體—左旋多巴的管理，能改善運(yùn)動(dòng)障礙。此后，大量的研究集中到運(yùn)動(dòng)障礙癥狀上。在這突破性的時(shí)候，醫(yī)生才開始逐漸了解帕金森病人的種種不同表現(xiàn)，他們會出現(xiàn)疲乏、便秘、抑郁甚至嗅覺喪失，這和我們知道的帕金森病運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)癥狀是那么的不同，盡管我們依然將運(yùn)動(dòng)障礙定義為帕金森病最典型的特征。

事實(shí)上，我們用于定義“帕金森病體征”的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀在我們的醫(yī)學(xué)詞典中太過于根深蒂固了。

這對我們認(rèn)識和管理帕金森病意味著什么？

我認(rèn)為我們對帕金森病的定義過于狹隘，這會將我們的研究過多地關(guān)注在大腦的一部分區(qū)域—產(chǎn)生多巴胺的黑質(zhì)紋狀體區(qū)域，而忽略了其他研究。坦白地講，帕金森病體征——帕金森病的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀——只是許多復(fù)雜的障礙癥狀中的一個(gè)方面，這一點(diǎn)會越來越成為共識。如果不是帕金森病患者，則根本不會關(guān)心這些。在患者的癥狀陳述中，這些“看不見”的癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙癥狀被提及的幾率是一樣多，這象針一樣刺痛了帕金森病專家和研究者，并將關(guān)注點(diǎn)從他們的固有“地盤”——產(chǎn)生多巴胺的黑質(zhì)紋狀系統(tǒng)，轉(zhuǎn)移到大腦和身體的其他部位。

帕金森病涉及這么廣泛和復(fù)雜的癥狀，我們該如何重新審視帕金森病的科學(xué)理論呢？德國科學(xué)家F.H.路易（F.H.Lewy）在這方面成為我們的榜樣，他在帕金森病患者的大腦中發(fā)現(xiàn)了一種稱為“路易小體”的物質(zhì)，出現(xiàn)路易小體被認(rèn)為是帕金森病的病理特征。此外需要重點(diǎn)指出的是，發(fā)現(xiàn)的這些路易小體并不在黑質(zhì)紋狀體的多巴胺系統(tǒng)中，而是在大腦的其他區(qū)域。此外，在身體的其他部位也發(fā)現(xiàn)了路易小體的蹤跡，包括脊髓外圍的神經(jīng)細(xì)胞聚集團(tuán)（交感神經(jīng)節(jié)）和腸道壁上。這提醒我們帕金森病可能不是從黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)誘發(fā)的，有可能是腦干區(qū)、嗅球（控制嗅覺的部位）、甚至心臟或腸道神經(jīng)引起的等等，并且有可能只是到了疾病后期才影響到黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的。

這從另一方面解釋了為什么帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙癥狀出現(xiàn)的較晚，而非運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀出現(xiàn)的較早的原因。因此這些非運(yùn)動(dòng)障礙疾病常常被認(rèn)為是帕金森病的“預(yù)言者”或是“生物標(biāo)記”。說他們是“預(yù)言者”有些不妥當(dāng)，因?yàn)樵絹碓蕉嗟淖C據(jù)證實(shí)他們不僅僅是帕金森病的前期警告信號，還變成了帕金森病的組成部分。

比如，快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（RBD），常在睡眠時(shí)伴有躁動(dòng)和肢體活動(dòng)。后經(jīng)證實(shí)，有40%的RBD患者會發(fā)展成為帕金森病，平均時(shí)間約為13年。這些案例中，RBD幾乎可以確定就是位置較低的腦干區(qū)引發(fā)了帕金森病，隨后才影響到了黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)。50%～60%的帕金森病人會出現(xiàn)RBD的生理表現(xiàn)，這告訴我們RBD可能是帕金森病的前期信號。

又比如嗅覺。有文獻(xiàn)表明嗅覺喪失是帕金森病的早期跡象。一些研究證實(shí)嗅覺異常在帕金森病患者中出現(xiàn)的概率高達(dá)100%。德國神經(jīng)解剖學(xué)家H.Braak注意到受帕金森病影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，嗅覺最先出現(xiàn)問題，因此嗅覺異常應(yīng)當(dāng)在帕金森的檢查中作為前期癥狀予以考慮。

科學(xué)家們關(guān)注的另一個(gè)領(lǐng)域是植物神經(jīng)紊亂，植物神經(jīng)控制著我們身體的一些功能，比如心率、出汗或者腸道蠕動(dòng)等等，而這些功能出現(xiàn)障礙，我們無法自己主動(dòng)控制。研究表明，大多數(shù)帕金森病患者出現(xiàn)心臟自主神經(jīng)缺失，這種現(xiàn)象又叫做心臟交感神經(jīng)支配異常。這讓人懷疑帕金森病患者常見的疲乏癥狀可能與心臟的某些功能缺失有關(guān)。

便秘也是帕金森病人常見癥狀之一。最早注意到這個(gè)問題的是帕金森醫(yī)生，傳統(tǒng)上我們認(rèn)為是患者缺乏運(yùn)動(dòng)造成的，或者是缺水，或二者兼有。直到20世紀(jì)80年代后期，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在腸道植物神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)現(xiàn)的路易小體居然出現(xiàn)在食道中。這表明吞咽困難、腸道和泌尿癥狀是帕金森病人的直接病理表現(xiàn)，也可能是早期帕金森病癥狀。

著名的火奴魯魯心臟研究（Honolulu Heart Program）中的發(fā)現(xiàn)給這些假設(shè)提供了數(shù)據(jù)支持，火奴魯魯心臟研究是上世紀(jì)初對8000名日裔美國人進(jìn)行的一項(xiàng)長期研究，這些人從20世紀(jì)60年代開始就一直被醫(yī)學(xué)跟蹤調(diào)查。不幸的是，研究顯示那些中年以后每天大便少于1次的人比起每天大便2-3次的人，患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)高4倍。

我們該如何把這些零星的數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)整合起來？幸運(yùn)的是，科學(xué)家們也在關(guān)注這些數(shù)據(jù)并試圖找出內(nèi)在的聯(lián)系。一組研究已經(jīng)揭示了快速眼動(dòng)睡眠障礙（RBD）和嗅覺異常之間的關(guān)聯(lián)，這些數(shù)據(jù)非常令人吃驚，97%的RBD患者存在嗅覺異常的問題。

需要什么樣的新的研究？我們應(yīng)該研究什么癥狀？我們怎樣才能將這些零散的信息聯(lián)系起來？是否需要給帕金森病重新下個(gè)定義以改變關(guān)注的方向？——我們現(xiàn)在還不太明確，需要很多領(lǐng)域的科學(xué)家來參與討論。但是，帕金森病的定義必須給予修訂，這種修訂可能從根本上改變?nèi)藗儗ε两鹕〉恼J(rèn)識。

在臨床上，醫(yī)生需要意識到帕金森病不再是現(xiàn)在教科書上的概念了，它包括上面提到的那些情況，還有抑郁、焦慮等等，只要是大多數(shù)帕金森病患者提及的問題都應(yīng)仔細(xì)予以考慮。不要把帕金森病患者的病因簡單的歸于是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)受損，應(yīng)以神經(jīng)病學(xué)家的角度去正視那些之前被忽視的癥狀和表現(xiàn)。這也提醒我們治療帕金森病需要發(fā)展多學(xué)科治療的臨床隊(duì)伍，也需要尋找一些可以擴(kuò)寬帕金森病專家訓(xùn)練和視野的方法。

我們也需要認(rèn)識到本文中提及的報(bào)告已經(jīng)對研究帕金森病成因產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，需要研究這些表現(xiàn)掩蓋下的神經(jīng)退行性變機(jī)制，而不是僅僅關(guān)注與運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。了解帕金森病從初期是如何一點(diǎn)一點(diǎn)發(fā)展的，這會給揭示致病原因提供重要的線索。當(dāng)然，這其中也包括了在運(yùn)動(dòng)障礙癥狀出現(xiàn)之前的早期帕金森病的研究，如何延緩病程進(jìn)展。如果像我們現(xiàn)在所做的那樣，等到運(yùn)動(dòng)障礙癥狀出現(xiàn)之后，那么我們只能把注意力放在晚期的帕金森病治療上，而此時(shí)患者的負(fù)擔(dān)已經(jīng)太重了。

也許以上的這些對帕金森病專家來說不是什么新鮮東西了，但是把這些癥狀作為整體來考慮并加以研究，這會給帕金森病的科研和治療帶來新的突破，這些成果對病人和醫(yī)生來說太重要了。